Après une courte période dans sa ville natale, il s'installa à Naples. Dans cette ville, il ouvre une école de littérature et de philosophie. Il gagne rapidement l'estime et l'affection de personnalités éminentes, dont Saint Joseph-Marie Pignatelli de la Compagnie de Jésus.

Lorsque la révolution napolitaine de 1799 éclate, Père Francesco décide de quitter Naples et de rentrer au pays. À Mugnano del Cardinale, il se consacra au ministère, promut, avec d'autres confrères, des missions dans la région napolitaine et dans le sud, et obtint des fruits abondants pour le peuple de Dieu. Ce style de vie apostolique lui valut l'estime de nombreuses personnalités napolitaines, ce qui amena l'évêque Bartolomeo De Cesare à être accompagné à Rome pour recevoir l'ordination épiscopale des mains du pape Pie VII le 30 juin 1802. C'est à cette occasion que le corps de Sainte Philomène est entré en possession à Rome par la médiation de De Cesare lui-même. La divine Providence avait préparé ce voyage pour que le Père Francesco De Lucia devienne le promoteur du culte de Sainte Philomène. En effet, il devint rapidement l'historien de ses reliques, imprimant en 1824 la "Relazione Istorica della traslazione del Corpo di Santa Filomena da Roma a Mugnano" (Relation historique de la translation du corps de Sainte Philomène de Rome à Mugnano). L'ouvrage s'est rapidement répandu dans toutes les villes d'Italie et a été traduit en plusieurs langues. La première édition de 1824 fut suivie d'autres, et il y eut six éditions revues et corrigées jusqu'en 1843.

 Dans le but de donner au culte de la jeune martyre des racines plus solides et plus profondes, le Père Francesco De Lucia fonda à Mugnano la pieuse association des "Verginelle di Santa Filomena" (les Petites Vierges de Sainte-Philomène), également connue sous le nom de "Le Monacelle di Santa Filomena". De nombreuses personnes, principalement des jeunes, des femmes au foyer ou des paysans, rejoignirent l'institution laïque et religieuse fondée par le pieux gardien du Sanctuaire. Elles vivaient en famille et se distinguaient par leur profonde dévotion à la vie religieuse. Elles portaient une robe noire, un voile blanc et un petit crucifix sur la poitrine, et observaient le vœu simple de chasteté par l'exercice de pieuses pratiques quotidiennes. Le dévouement de ces vierges pieuses a fait que cette institution, conçue par le Père Francesco De Lucia, s'est rapidement répandue dans le Royaume de Naples et en France. De nombreux évêques et prélats demandèrent et adoptèrent les règles des moniales de Sainte Philomène, rédigées par De Lucia, pour leurs instituts religieux.

 Le père Francesco a gagné l'estime du pape Léon XII, des évêques, des prêtres, des religieux et d'augustes personnages tels que le roi Ferdinand II de Naples, qui l'ont honoré et respecté. Jusqu'en 1843, le roi Ferdinand II a visité le sanctuaire pas moins de 25 fois, tant avec sa première épouse Marie-Christine de Savoie qu'avec sa seconde épouse Marie-Thérèse d’Autriche. Enfin, il gagna non seulement la vénération de ses concitoyens, mais surtout celle des fidèles de la Sainte.

 Le vendredi saint 1835, le Père Francesco De Lucia, qui se rendait à Nola pour saluer l'évêque, tomba d'un âne. Cette chute fut le début d'une longue infirmité. Malgré son infirmité, pendant les années où le choléra sévit (1836 - 1837) à Mugnano del Cardinale, le vénérable prêtre devint un ange consolateur pour tous les malades et les mourants. Le 14 avril 1841, il fait une deuxième chute. En 1845, une autre chute lui cause une rupture d'artère, le rendant infirme et causant au pieux prêtre de grandes souffrances. Pendant ces années d'infirmité, il supporta sa maladie avec une endurance édifiante et héroïque et avec le désir de poursuivre son œuvre.

 Après avoir consacré 41 ans de son ministère sacerdotal au service continu du Sanctuaire et à la diffusion du culte de Sainte Philomène, le Père Francesco De Lucia, à l'âge de 75 ans, rendit son âme à Dieu le 9 avril 1847. La perte du gardien des reliques sacrées de Sainte Philomène fut un deuil profond pour la ville de Mugnano del Cardinale et pour les dévots de la sainte. Les funérailles solennelles qui eurent lieu au sanctuaire furent une manifestation évidente de l'amour que l'on portait au gardien du sanctuaire.

 Pendant les jours des funérailles, des agents de sécurité ont été nécessaires pour empêcher la foule des environs de venir rendre un dernier hommage au vénérable gardien, en essayant d'obtenir un morceau de son vêtement pour le garder comme relique. L'éloge funèbre a été prononcé par le Père Nicola Sirignano, qui était lié à De Lucia par une profonde estime et amitié.

 Comme les rites funéraires devaient avoir lieu, le corps fut placé devant la chapelle de la Sainte. Certains voulurent que l'on allume des cierges à l'autel de la Sainte et que l'on fasse sonner la roue des cloches, comme c'est la tradition lors de la cérémonie de l'enlèvement du voile qui recouvre l'urne contenant le corps sacré de Sainte Philomène, mais d'autres s'y opposèrent, et ce sont ces derniers qui l'emportèrent. Mais alors que les porteurs soulevaient le corps pour les funérailles publiques, la roue de la cloche, sans que personne ne la bouge, se mit à sonner prodigieusement, à la stupéfaction du clergé et du peuple présents. On alluma alors les cierges et on baissa le voile qui recouvrait l'urne contenant le corps de sainte Philomène. Le Père Francesco De Lucia fut provisoirement enterré dans la "chapelle de la Congrégation de l'Immaculée Conception, près de l'église paroissiale". Pour conserver la mémoire de ce fervent serviteur de Dieu, le marquis Alfonso d'Avalos de Vasto et Pescara, surintendant du sanctuaire, a érigé un monument funéraire à gauche de la nef du sanctuaire. Le corps du fondateur du sanctuaire a été déplacé et placé dans le monument funéraire le 9 décembre 1848 avec une pompe solennelle et une cérémonie, suite à un acte de reconnaissance de la Curie de Nola.